|
|
|
 |
 |
|
| |
Notiziario Marketpress di
Lunedì 15 Luglio 2013 |
|
| |
|
|
| |
LA TERAPIA GENICA DEL TIGET: SCHEDA DI APPROFONDIMENTO
|
|
| |
|
|
| |
Milano, 15 luglio 2013 - Il risultato -
In due lavori indipendenti pubblicati su Science i
ricercatori dell’Istituto San Raffaele‐telethon per la terapia genica (Tiget)
di Milano guidati da Luigi Naldini descrivono il primo successo clinico della
terapia genica con vettori lentivirali, derivati dal virus Hiv responsabile
dell’Aids, su due rare malattie genetiche dell’infanzia, la leucodistrofia
metacromatica e la sindrome di Wiskott‐aldrich. Il risultato rappresenta
innanzitutto una speranza concreta per i bambini affetti da queste patologie e
attualmente privi di alternative terapeutiche, ma dimostra anche la reale fattibilità
di ingegnerizzare quasi tutte le cellule staminali del sangue di un paziente,
rendendo possibili nuove terapie, che in futuro potrebbero essere applicate
anche ad altre malattie più diffuse.
A firmare come primo nome i due lavori sono Alessandro
Aiuti e Alessandra Biffi, che hanno condotto rispettivamente lo studio clinico
sulla sindrome di Wiskott‐aldrich e quello sulla leucodistrofia metacromatica.
Co‐autori
principali del primo studio sono Maria Grazia Roncarolo, Luca Biasco e Samantha
Scaramuzza, mentre per il secondo studio sono Eugenio Montini e Maria Sessa.
Complessivamente, sono oltre 70 i ricercatori che a vario titolo hanno
contribuito a questo risultato.
Le malattie genetiche trattate -
La leucodistrofia metacromatica è una grave malattia neurodegenerativa
di origine genetica dovuta al deficit dell’enzima Arsa, responsabile dello
smaltimento di particolari sostanze, i sulfatidi, che in assenza di Arsa si
accumulano nel sistema nervoso e danneggiano in modo progressivo e
irreversibile la mielina, il rivestimento isolante dei nervi. A livello clinico
questo si traduce nella perdita graduale delle capacità cognitive e motorie
acquisite fino a quel momento: nati apparentemente sani questi bambini a poco a
poco smettono di muoversi, di mangiare autonomamente, di parlare e nella fase
terminale comunicano soltanto attraverso lo sguardo, il sorriso, il pianto.
Nelle forme più gravi (varianti tardo‐infantile e giovanile precoce) i sintomi
cominciano a manifestarsi precocemente, entro i due anni nel primo caso ed
entro i 6 anni nel secondo, con la morte che sopraggiunge nell’arco di qualche
anno dalla diagnosi. Al momento non esistono terapie in grado di arrestare il
processo degenerativo. Secondo Orphanet, la malattia ha una prevalenza di 1
caso ogni 625mila persone.
La sindrome di Wiskott‐aldrich è una rara immunodeficienza di
origine genetica che colpisce i bambini maschi e si manifesta fin dall’infanzia
con eczema e infezioni ricorrenti che non si risolvono quali otiti, sinusiti,
bronocopolmoniti e diarrea. I pazienti affetti hanno inoltre un numero ridotto
di piastrine, più piccole del normale, per cui tendono ad avere frequenti
problemi di sanguinamento, con emorragie che possono essere anche fatali.
Infine, questi bambini hanno un rischio aumentato di sviluppare malattie
autoimmuni e tumori. La prevalenza della malattia è stimata essere di 1 caso
ogni milione di persone. Alla base delle sue manifestazioni c’è un difetto nel
gene Was, che codifica per la proteina Wasp, una molecola presente nelle cellule
del sangue. La carenza di Wasp causa alterazioni nella struttura e nel
funzionamento delle cellule del sistema immunitario e delle piastrine. I
sintomi della malattia si possono controllare in parte attraverso la
somministrazione di immunoglobuline o con farmaci steroidei e l’asportazione
della milza, che aumentano però molto il rischio di infezioni. Fino ad oggi,
l’unica terapia risolutiva era il trapianto di midollo osseo, ma in assenza di
un donatore compatibile i rischi legati alla procedura sono elevati.
La terapia genica -
La terapia genica messa a punto dai ricercatori del
Tiget consiste nella somministrazione alle cellule staminali dei pazienti di
una versione corretta del gene che in loro è difettoso, attraverso un vettore
virale derivato da Hiv. A intuire per primo le potenzialità del virus
responsabile dell’Aids nella terapia genica è stato proprio l’attuale direttore
del Tiget Luigi Naldini, che nel 1996 ha descritto sulle pagine di Science come
uno dei virus più temuti, opportunamente modificato, potesse risultare molto
efficiente per trasportare geni all’interno di cellule che normalmente non si
replicano, come quelle del sistema nervoso. I vettori virali così ottenuti,
chiamati “lentivirali”, conservano soltanto il 10% della sequenza originaria di
Hiv, ma mantengono la sua naturale capacità di introdursi nelle cellule e
trasferirvi materiale genetico.
Grazie a questi particolari vettori, i ricercatori del
Tiget hanno corretto con alta efficienza le cellule staminali ematopoietiche
(destinate cioè a generare tutti gli elementi del sangue) prelevate dal midollo
osseo dei pazienti, introducendovi la versione corretta del gene difettoso
responsabile della loro malattia. Una volta reintrodotte nell’organismo, queste
cellule hanno generato un’ampia progenie di cellule mature in grado di produrre
una quantità sufficiente della proteina mancante e di avere così un
significativo effetto terapeutico.
Nella sindrome di Wiskott‐aldrich,
dove le cellule del sangue sono direttamente colpite dalla malattia, le cellule
staminali corrette con la terapia genica hanno sostituito quelle malate,
ripristinando il normale funzionamento del sistema immunitario e generando
piastrine normali. Nella leucodistrofia metacromatica, invece, il meccanismo
terapeutico è più complesso: le cellule ematopoietiche corrette raggiungono il
cervello attraverso il circolo sanguigno e lì rilasciano la proteina Arsa
funzionante che viene “raccolta” dalle cellule circostanti, che possono così
utilizzarlo per smaltire le sostanze (sulfatidi) che altrimenti si
accumulerebbero. L’intuizione vincente dei ricercatori Telethon è stata quella
di inserire più copie del gene Arsa sano nelle cellule ematopoietiche dei
pazienti così da far produrre loro quantità di enzima funzionante maggiori rispetto
a quanto fatto da cellule di individui sani: rendendo le cellule ematopoietiche
dei “superproduttori” di enzima sono riusciti in quello che il trapianto di
midollo osseo da donatore non si era dimostrato in grado di fare, ovvero
contrastare efficacemente il processo neurodegenerativo.
Un altro aspetto altamente innovativo degli studi è
che grazie a un lungo percorso di ottimizzazione delle procedure, i ricercatori
hanno potuto raggiungere nei pazienti una quasi completa ingegnerizzazione del
sistema ematopoietico, ovvero la maggior parte delle cellule del sangue dopo la
terapia contengono il nuovo gene terapeutico. Finora non era stato possibile
ottenere un simile risultato. Poiché gli studi del Tiget dimostrano che lo si è
potuto conseguire con sicurezza attraverso la manipolazione delle cellule
staminali del sangue, aprono la strada all’uso della terapia genica come valida
alternativa al trapianto di cellule da donatore quando questo non sia
disponibile, ma anche al disegno di nuove terapie non solo per patologie simili
a quelle trattate ma anche per malattie più diffuse, in cui le cellule del
sangue potrebbero essere rese più efficienti nel combattere un’infezione o un
tumore.
I pazienti che hanno ricevuto la terapia genica -
Avviati entrambi nella primavera del 2010, gli studi
clinici di terapia genica del Tiget hanno coinvolto ad oggi un totale di 16
pazienti (10 affetti da leucodistrofia metacromatica e 6 da sindrome di Wiskott‐aldrich),
provenienti da tutto il mondo.
I risultati descritti su Science si riferiscono ai
primi tre pazienti trattati in ciascuno studio, per i quali è passato
abbastanza tempo dal trattamento per poter trarre le prime conclusioni sulla
efficacia e sicurezza. In particolare:
•
i tre bambini affetti da leucodistrofia metacromatica
(provenienti da Libano, Usa ed Egitto) non hanno mostrato finora la comparsa di
franchi sintomi della malattia, a parte qualche anomalia già presente al
momento del trattamento, pur avendo ormai raggiunto un’età a cui i loro
fratelli
maggiori presentavano già una malattia conclamata.
Tutti i bambini coinvolti nello studio, infatti, hanno almeno un fratello
maggiore malato e hanno ricevuto la diagnosi molto precocemente: hanno così
potuto ricevere la terapia genica prima della manifestazione dei sintomi o al
primo esordio della malattia, aumentando così la possibilità di successo; tutti
e tre attualmente conducono una vita normale per la loro età e stanno
sviluppando valide capacità motorie e cognitive. Il risultato è particolarmente
eclatante nel caso del primo bambino trattato, che ha ormai raggiunto in buona
salute un’età a cui nessun paziente affetto da questa grave malattia era potuto
arrivare in simili condizioni.
•
I primi tre bambini trattati presso il Tiget affetti
da sindrome di Wiskott‐aldrich (provenienti da Italia, Turchia e Usa) hanno
mostrato un pieno recupero delle difese immunitarie, che ha permesso loro di
non essere più soggetti alle gravi infezioni virali e batteriche di cui erano
soliti soffrire prima. Inoltre, dopo la terapia genica si sono risolti anche
l’eczema e le altre manifestazioni tipiche della malattia. Le conte delle
piastrine sono progressivamente aumentate, a livelli che consentono ai bambini
di condurre una vita normale, senza andare incontro a episodi di sanguinamento.
I bambini possono normalmente stare a contatto con i loro coetanei senza
problemi e il primo bambino trattato ha iniziato ad andare a scuola.
•
La conclusione di ciascuno studio clinico, e quindi i
risultati definitivi estesi a tutti pazienti trattati, sono previsti per il
2016, a tre anni dal trattamento degli ultimi pazienti coinvolti.
L’istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica
di Milano
Nato nel 1995 da una joint‐venture tra
l´Istituto Scientifico San Raffaele e la Fondazione Telethon, l’Istituto San
Raffaele‐telethon per la terapia genica (Tiget) rappresenta un
centro di eccellenza a livello internazionale in tutti gli stadi della ricerca
di base e clinica in terapia genica e cellulare. Attualmente è diretto da Luigi
Naldini, che è anche professore dell’Università Vita Salute San Raffaele e
conta 120 persone tra ricercatori, tecnici, personale clinico e amministrativo.
Presso l’istituto si svolgono anche corsi di dottorato, specializzazione
clinica e tirocini formativi in collaborazione con l’Università. I pazienti
vengono seguiti nell’unità di Ricerca clinica pediatrica del Tiget, dotata di
personale medico e infermieristico dedicato e personale a supporto delle
sperimentazioni cliniche. Responsabile dell’unità è Alessandro Aiuti, che è
anche professore all’Università di Roma Tor Vergata. Ad oggi sono
complessivamente 50,6 milioni di euro i fondi investiti da Telethon in questo
istituto, di cui 11 milioni sulla ricerca sulla leucodistrofia metacromatica e
8 milioni sulla sindrome di Wiskott‐aldrich.
Nel 2002, quando alla direzione c’era Maria Grazia
Roncarolo (oggi direttore scientifico dell’Istituto San Raffaele), il Tiget ha
firmato il primo successo al mondo della terapia genica su bambini affetti da
una rara immunodeficienza, quella da deficit di adenosina deaminasi (Ada‐scid): ad
oggi sono 16 i bambini che hanno ricevuto la terapia, effettuata con vettori
diversi da quelli attuali, detti retrovirali. A fronte di questi risultati,
nell’ottobre del 2010 (poco dopo l’avvio delle sperimentazioni cliniche
descritte oggi su Science) Telethon e l’Istituto San Raffaele hanno siglato un
importante accordo commerciale con la multinazionale farmaceutica
Glaxosmithkline per sviluppare e rendere disponibile la terapia genica per
sette malattie genetiche: oltre ad Ada‐scid, leucodistrofia metacromatica e
sindrome di Wiskott‐aldrich, anche mucopolisaccaridosi di tipo 1,
leucodistrofia globoide, granulomatosi cronica e beta talassemia.
|
|
| |
|
|
| |
<<BACK |
|
|
|
|
|
|
|
